Rối loạn tâm thần có cơ chế bệnh sinh phức tạp, với tính dễ bị tổn thương di truyền được hình thành bởi vô số tác động di truyền tích lũy nhưng nhỏ. Ngoài ra, một loạt các yếu tố môi trường xã hội và sinh học đã được xác định có ảnh hưởng đến nguy cơ mắc bệnh tâm thần. Tuy nhiên, các yếu tố di truyền và môi trường không độc lập với nhau; chúng tạo thành các liên kết của một sự tương tác liên tục trong suốt cuộc đời.
Trong bài viết này, chúng tôi cung cấp một bản tóm tắt ngắn gọn và quan điểm về những phát triển khoa học gần đây trong nghiên cứu về sự tương tác giữa gen và môi trường trong sự phát triển của các rối loạn tâm thần. TRONGHình 1chúng tôi minh họa khái niệm bao quát, theo đó sự phát triển của các chức năng não bị ảnh hưởng bởi các yếu tố di truyền và môi trường, cũng như các tương tác của chúng, trong đó tác động của các tương tác này có thể tự biểu hiện ở các kiểu hình khác nhau.
Trước tiên, chúng tôi mô tả các khái niệm về tương tác môi trường gen (GxE) và tương quan (rGE), tiếp theo là những đổi mới gần đây trong kỹ thuật phân tích thống kê và sự phát triển về phương pháp và công nghệ trong nghiên cứu sinh học phân tử và khoa học thần kinh. Điều này cho phép một nghiên cứu chuyên sâu dịch các phát hiện từ nghiên cứu thống kê và dịch tễ học thành các giả thuyết sinh học có thể được kiểm tra nhờ có sẵn các bộ dữ liệu sinh học lớn và phù hợp. Điều này tạo ra một làn sóng nghiên cứu sinh học thần kinh mới. Dựa trên những phát triển này, chúng tôi phác thảo một viễn cảnh cho tương lai và đặt ra một số câu hỏi chính liên quan đến khoa học và lâm sàng có thể sẽ có thể trả lời được trong thập kỷ tới.
Tương tác và tương quan môi trường gen
Về mặt lý thuyết, gen và môi trường có thể liên quan theo một số cách khác nhau: đó có thể là mối tương quan giữa gen và môi trường (rGE) hoặc ảnh hưởng của gen đối với mức độ tiếp xúc với các yếu tố rủi ro môi trường. Ngoài ra, nó có thể liên quan đến tương tác gen-môi trường (GxE), hoặc ảnh hưởng của gen đối với mức độ nhạy cảm với các yếu tố rủi ro môi trường nhất định. Nói cách khác: các yếu tố di truyền làm cho một nhóm người nhất định dễ bị tổn thương hơn trước tác động gây rối của một số yếu tố môi trường, hoặc ngược lại, khả năng chống lại những tác động này cao hơn.
Mặc dù tương tác giữa gen và môi trường về cơ bản là một khái niệm sinh học, nhưng việc xây dựng cụ thể trong nghiên cứu khoa học thường mang tính chất thống kê. Mục đích là để xác định xem các yếu tố di truyền có làm thay đổi mối quan hệ giữa phơi nhiễm môi trường và thước đo kết quả hay không. Phân tích dựa trên việc kiểm tra giả thuyết về sự tương tác thống kê giữa (các) gen và môi trường.
Trong lịch sử, thử nghiệm gen ứng cử viên đã được sử dụng. Một hoặc một vài dấu hiệu di truyền được chọn trên cơ sở giả thuyết hợp lý về mặt sinh học. Tuy nhiên, có một số cạm bẫy rõ ràng về phương pháp luận trong loại nghiên cứu này: 1. mức độ xác suất tiên nghiệm rằng biến thể được chọn (trong khoảng 30.000 gen và hàng triệu biến thể) là lựa chọn đúng là rất thấp, 2. thường xuyên không có đủ sự kiểm soát đối với việc kiểm tra thống kê thường xuyên, 3. có nguy cơ thực sự về báo cáo chọn lọc và sai lệch xuất bản, và 4. các nghiên cứu sao chép thường không sao chép chính xác giả thuyết nghiên cứu ban đầu.
Do đó, đã có lúc rõ ràng rằng sự đổi mới trong nghiên cứu tương tác giữa gen và môi trường là cần thiết. Sự đổi mới này nên sử dụng các khả năng và tiêu chí chất lượng trên toàn bộ bộ gen hiện tại để khắc phục những hạn chế về phương pháp của nghiên cứu gen ứng cử viên. Điều quan trọng ở đây là mức độ của sức mạnh thống kê trong nghiên cứu di truyền có liên quan chặt chẽ đến kích thước mẫu hoặc kích thước của quần thể nghiên cứu.
Ngoài ra, chất lượng của phép đo thành phần môi trường đóng một vai trò quan trọng. Do đó, việc đo lường các biến số môi trường một cách không chính xác để đạt được một mẫu lớn hơn một cách thực tế không phải là một giải pháp tốt để tăng sức mạnh thống kê. Hơn nữa, thường có một số yếu tố môi trường (có thể) đóng một vai trò nào đó, điều này cũng thể hiện sự gắn kết lẫn nhau(Guloksuz e.a. 2018a; b).
Do đó, có vẻ như đã nói ở trên rằng một nghiên cứu tương tác trên toàn bộ bộ gen trong nhiều trường hợp khó thực hiện vì phép đo chính xác (các) yếu tố môi trường trong một mẫu đủ lớn thường không khả thi.
Các công cụ khoa học mới cho nghiên cứu GxE
Một cách tiếp cận khả thi hơn trong các mẫu nhỏ hơn và cho kết quả đáng tin cậy là kết hợp thông tin trên toàn bộ bộ gen thành một phép đo tổng hợp về tính dễ bị tổn thương di truyền: điểm rủi ro đa gen (PRS). Theo cách tiếp cận như vậy, điểm rủi ro được tính cho từng cá nhân, theo đó số lượng alen rủi ro được 'cộng gộp', có tính đến mức độ mà chúng có liên quan đến kiểu hình được nghiên cứu trong các nghiên cứu liên kết trên toàn bộ bộ gen . Do đó, theo cách tiếp cận này, các nghiên cứu kết hợp trên toàn bộ bộ gen tiêu chuẩn đóng vai trò là nguồn thông tin để đạt được các điểm rủi ro được cá nhân hóa.
Việc sử dụng PRS như vậy đã dẫn đến sự tiến bộ trong phương pháp nghiên cứu khoa học nhằm hoàn thiện chẩn đoán, tiên lượng và điều trị bệnh nhân rối loạn tâm thần (Schijven và cộng sự 2020). Ngoài ra, PRS cùng với các yếu tố môi trường đã được nghiên cứu về mối quan hệ của chúng với một số kiểu hình và rối loạn tâm thần.
Một ví dụ về một kỹ thuật như vậy làbộ gen-
nghiên cứu tương tác gen-môi trường rộng(GWEIS). Trong những nghiên cứu như vậy, nhiều biến thể di truyền trong toàn bộ bộ gen cũng như các gen và nhóm gen có thể được kiểm tra về các tác động tương tác có thể có với các yếu tố môi trường. Một hạn chế quan trọng là cần phải có các quần thể nghiên cứu rất lớn để đạt được đủ lực tĩnh, điều đó có nghĩa là không phải tất cả các nghiên cứu đều thành công cho đến nay (Werme et al. 2021).
Trong một ví dụ về nghiên cứu xem xét cụ thể sự tương tác giữa trải nghiệm cuộc sống căng thẳng và gen, Arnau-Soler và cộng sự (2019) đã tìm thấy bằng chứng về sự tương tác giữa hai yếu tố này.
Một ví dụ khác là một nghiên cứu gần đây ở những người mắc chứng rối loạn tâm thần (Guloksuz và cộng sự 2019). Họ phát hiện ra rằng mối liên hệ giữa tổn thương di truyền (PRS) với bệnh tâm thần phân liệt và mối liên hệ giữa các yếu tố môi trường như sử dụng cần sa và chấn thương thời thơ ấu với bệnh tâm thần phân liệt trở nên mạnh mẽ hơn nhiều khi PRS và các yếu tố môi trường này được đưa vào mô hình thống kê. Có bằng chứng rõ ràng về sự tương tác cộng gộp, tức là rủi ro chung của PRS và các yếu tố môi trường này cao hơn nhiều so với tổng rủi ro trên mỗi yếu tố (Guloksuz và cộng sự 2019).
Trong một nghiên cứu về trầm cảm như một kiểu hình, người ta thấy rằng PRS có tính đến các tương tác GxE như vậy dự đoán tốt hơn các triệu chứng trầm cảm trong bộ dữ liệu (Arnau-Soler et al. 2019).
Một cải tiến quan trọng khác trong nghiên cứu GxE là việc sử dụng thông tin từ 'exposome', tức là: tổng số lần phơi nhiễm mà một người trải qua trong đời và được biết là có ảnh hưởng đến nguy cơ mắc một tình trạng nhất định (Guloksuz et al. 2018b ). Chúng ta có thể coi exposome là bản sao của PRS: giống như PRS là tổng biến thiên định lượng của các gen nhạy cảm đối với một tình trạng hoặc tính trạng nhất định, thì exposome cũng là tổng định lượng của các phơi nhiễm làm tăng nguy cơ mắc một tình trạng hoặc tính trạng.
Ví dụ, điểm phơi nhiễm tâm thần phân liệt của một người từng trải qua chấn thương thời thơ ấu và thường xuyên tiếp xúc với cần sa cao hơn so với người chưa bao giờ sử dụng ma túy, có một tuổi thơ vô tư và có ít hoặc không có trải nghiệm nào khác làm tăng điểm. nguy cơ mắc bệnh tâm thần phân liệt (Pries et al. 2019).
Một nghiên cứu gần đây cho thấy rằng điểm phơi nhiễm đối với bệnh tâm thần phân liệt ở bệnh nhân rối loạn tâm thần rõ ràng có liên quan đến hoạt động hàng ngày, không phụ thuộc vào hồ sơ di truyền của họ (Erzin et al. 2021). Ví dụ, điểm exposome một ngày nào đó có thể được sử dụng để đưa ra ước tính tốt hơn về tiên lượng của một người nào đó, có thể cùng với PRS.
Điểm phơi nhiễm và PRS cũng có thể được kiểm tra trong cùng một nghiên cứu. Một ví dụ về nghiên cứu như vậy là của Pries và cộng sự (2020), trong đó một nghiên cứu đoàn hệ Hà Lan đã chỉ ra rằng giá trị được tính toán
điểm phơi nhiễm tâm thần phân liệt có liên quan đến cả sức khỏe thể chất và tinh thần tồi tệ hơn, trong khi PRS tâm thần phân liệt (đơn độc) có liên quan đến sức khỏe tâm thần tồi tệ hơn.
Nghiên cứu về sự tương tác giữa PRS và điểm số exposome vẫn còn ở giai đoạn sơ khai và chúng ta có thể thấy nhiều ví dụ hơn về những nghiên cứu như vậy trong những năm tới.
Cũng có thể sử dụng dữ liệu di truyền để tìm hiểu thêm về yếu tố rủi ro nào đóng vai trò gây bệnh. Phương pháp thống kê được sử dụng phổ biến nhất cho việc này là ngẫu nhiên hóa mendelian (MR). Nguyên tắc cơ bản của điều này như sau: nếu một cơ địa di truyền có liên quan đến yếu tố rủi ro A, thì nó sẽ tạo thành một biện pháp cứng rắn, không thể thay đổi để kiểm tra mối liên hệ với bệnh X. Nếu cơ sở cho yếu tố nguy cơ A này làm tăng nguy cơ mắc bệnh X, do tính bất biến của di truyền học, thì có khả năng cơ sở này đóng vai trò nguyên nhân làm tăng nguy cơ mắc bệnh X.
Một ví dụ điển hình về ứng dụng của phương pháp này là một nghiên cứu di truyền trên diện rộng phơi nhiễm về các yếu tố nguy cơ dẫn đến trầm cảm: trong một nghiên cứu MR trên diện rộng phơi nhiễm, người ta thấy rằng trong tất cả các yếu tố nguy cơ dẫn đến trầm cảm, chỉ một số yếu tố nhất định, chẳng hạn như tin tưởng vào người khác , có khả năng có mộtnguyên nhânđóng vai trò làm tăng nguy cơ trầm cảm (Choi và cộng sự 2020).
Do đó, GWEIS, điểm phơi nhiễm, PRS và MR mang đến những cơ hội quý giá để nghiên cứu tốt hơn các yếu tố rủi ro và các tương tác GxE tiềm ẩn rủi ro đối với các rối loạn tâm thần, tập trung nhiều hơn vào quan hệ nhân quả.
Bằng cách này, có thể làm rõ liệu các tương tác giữa gen và môi trường có thực sự tồn tại hay không và liệu những tương tác này có thể có mối quan hệ nhân quả với bệnh tâm thần hay không. Tuy nhiên, để thực sự tiến tới quan hệ nhân quả và xác định các quá trình sinh học trung gian, cần nhiều hơn nữa và các phát hiện dịch tễ học phải được chuyển thành các giả thuyết (sinh học thần kinh) có thể kiểm chứng. Khi làm như vậy, nên sử dụng tối ưu các quan điểm và khả năng mới trong khoa học thần kinh sinh học.
Quan điểm mới từ khoa học thần kinh sinh học
Do đó, nghiên cứu di truyền không chỉ dẫn đến việc đánh giá lại mối quan hệ với môi trường và phát triển các phương pháp mới cung cấp cái nhìn sâu sắc về nguyên nhân của các rối loạn tâm thần, mà một số phương pháp phân tử cũng đã xuất hiện trên cơ sở nghiên cứu cho đến nay. . . Chúng tôi mô tả các nghiên cứu phân tử về các biến thể di truyền trong các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm, chẳng hạn như nghiên cứu trong ống nghiệm ('trong thủy tinh', nuôi cấy tế bào) và nghiên cứu biểu sinh.
Nghiên cứu phân tử về các biến thể di truyền
Những nỗ lực to lớn đối với GWAS đã dẫn đến bằng chứng về sự liên quan của một số lượng lớn các biến thể di truyền trong các rối loạn tâm thần. Một cách rõ ràng để sử dụng thông tin này cho nghiên cứu sâu hơn là mô hình động vật (chẳng hạn như chuột) và mô hình tế bào (chẳng hạn như tế bào hồi hải mã của con người).
Cách tiếp cận toàn cầu của các nghiên cứu tế bào như vậy là nghiên cứu xem các biến thể di truyền này ảnh hưởng như thế nào đến hoạt động của một nhóm tế bào. Với cái gọi là kỹ thuật CRISPr-CAS, các nhà nghiên cứu có thể áp dụng chính xác biến thể di truyền đóng vai trò trong các rối loạn tâm thần và điều tra trong tế bào chức năng này bị ảnh hưởng như thế nào.
Một mô hình tế bào như vậy cũng có thể được sử dụng để điều tra xem liệu có những ảnh hưởng liên quan đến môi trường hay không, ví dụ bằng cách cho tế bào tiếp xúc với các hormone gây căng thẳng (ví dụ như cortisol) và điều tra xem phản ứng của tế bào đối với cortisol có liên quan như thế nào đến nền tảng di truyền. Điều đáng chú ý là việc sử dụng công nghệ tế bào gốc về nguyên tắc có thể so sánh phản ứng trong ống nghiệm với phản ứng trong cơ thể ở cùng một cá thể.
Sau đó, bước hợp lý tiếp theo là điều tra xem liệu có các phân tử, ví dụ như trong các thành phần thực phẩm hoặc dược phẩm (sẽ được phát triển) ảnh hưởng đến chức năng này hay không. Điều này có thể quan trọng đối với sự phát triển của các loại thuốc mới cũng như đối với tâm thần học chính xác. Điều này đã đặt ra một loạt các nghiên cứu trong đó mọi người tích cực cố gắng dịch những phát hiện từ di truyền học thành các quá trình sinh học có liên quan đến lâm sàng.
Ví dụ, tổ chức Brainscapes của Hà Lan nhằm mục đích dịch các phát hiện di truyền hiện tại thành việc xác định các quá trình sinh học có liên quan và các loại tế bào liên quan trong não trong vòng 5-10 năm (https://brainscapes.nl/consortium/) và các tập đoàn quốc tế tương tự đang ngày càng lập bản đồ các thay đổi sinh học trong quá trình phát triển não bộ sớm của con người (xem ví dụ: bộ dữ liệu Brainspanwww.brainspan.orgvà bộ dữ liệu từ tập đoàn PsychENCODE:https://psychencode.synapse.org/).
Các nghiên cứu về điều hòa biểu hiện vật chất di truyền
Thực tế là nhiều biến thể di truyền tâm thần đã được tìm thấy trong các phần không mã hóa của DNA đã góp phần đánh giá lại tầm quan trọng của việc điều chỉnh biểu hiện của vật liệu di truyền. Có vẻ như biến thể di truyền như vậy thường đóng vai trò kích thích hoặc ức chế sự biểu hiện của không chỉ một mà một số (thường là hàng chục) gen.
Một trong những cách điều này xảy ra là thông qua sự biến đổi của các micro-RNA có liên quan đến các vấn đề tâm thần cũng ngày càng trở nên rõ ràng. Bằng cách điều tra cách thức biểu hiện gen được quy định, ngày càng rõ ràng các yếu tố môi trường, các quá trình sinh học khác và biến thể di truyền có mối quan hệ với nhau như thế nào. Một nghiên cứu hấp dẫn là công việc củaGandal và cộng sự (2018), người đã kết hợp thông tin về biểu hiện gen và nền tảng di truyền để xác định các loại tế bào dường như có liên quan đến rối loạn tâm thần.
biểu sinh
Một hình thức nghiên cứu phiên mã đặc biệt (tức là đọc DNA) là nghiên cứu về các cơ chế kiểm soát phiên mã (“epi”: di truyền học “trên” hoặc “ở trên”). Đây là một quá trình phức tạp liên quan đến hơn một trăm cơ chế phân tử và sinh hóa bao gồm thay đổi histone và methyl hóa DNA. Quá trình methyl hóa DNA đang được chú ý rất nhiều vì nó tương đối ổn định và dễ dàng đo lường bằng các mảng hiện đại.
Ví dụ, các nhà nghiên cứu Hà Lan đã chỉ ra rằng quá trình methyl hóa DNA bị ảnh hưởng bởi các yếu tố môi trường như chấn thương tâm lý và có liên quan đến sự phát triển và hồi phục của chứng rối loạn căng thẳng sau chấn thương.(Houtepen và cộng sự 2016; Rutten và cộng sự 2018; Vinkers và cộng sự 2021).
Một dạng nghiên cứu biểu sinh thú vị là sự phát triển của 'đồng hồ' dựa trên phép đo quá trình methyl hóa DNA cung cấp chỉ số phân tử có thể định lượng được của quá trình lão hóa sinh học. Ví dụ, những 'đồng hồ' này có liên quan đến chẩn đoán bệnh tâm thần phân liệt và việc sử dụng clozapine (Higgins-Chen và cộng sự 2020). Do đó, những phát triển này cung cấp các công cụ mới để đo lường tác động của môi trường đối với biểu hiện gen và sự lão hóa trên vật liệu di truyền.
Viễn cảnh tương lai
Ngoài những phát triển trong việc đo lường và phân tích các yếu tố di truyền và môi trường, cũng có một sự phát triển quan trọng trong việc khái niệm hóa và đo lường (các) kiểu hình phức tạp của biểu hiện (lâm sàng) của các triệu chứng tâm thần (xem thêmHình 1). Nghiên cứu khoa học rộng hơn trong lĩnh vực của chúng tôi đã phát triển mạnh mẽ về mặt này: từ các nghiên cứu kiểm soát trường hợp cắt ngang tập trung đặc biệt vào sự hiện diện/vắng mặt của một đặc điểm (di truyền) nhất định ở những người được chẩn đoán mắc một 'rối loạn' nhất định đến các nghiên cứu theo chiều dọc nhằm vào các phép đo kiểu hình biểu hiện định lượng của các triệu chứng theo nghĩa chiều. Ngoài ra, kích thước triệu chứng trùng lặp (một phần) và thay đổi kiểu hình theo thời gian được đo lường.
Với những phát triển này, các mũi tên hiện tại và tương lai của nghiên cứu tương tác gen-môi trường tập trung vào việc xác định GxE của những thay đổi theo chiều dọc trong các kiểu hình xuyên hội chứng, tức là các kiểu hình (chẳng hạn như sự thay đổi định lượng trong khả năng nhận thức xã hội) phổ biến đối với nhiều hội chứng tâm thần. Một phần là do những phát triển gần đây trong lĩnh vực khoa học nghiên cứu GxE, sự sẵn có của các nghiên cứu dân số theo chiều dọc tốt(Golding và cộng sự 2001; Trouton và cộng sự 2002; Connelly & Platt 2014; Koopman-Verhoeff và cộng sự 2021) và một cuộc cách mạng thực sự về kiến thức sinh học thần kinh sẵn có, chúng ta có thể bắt tay vào nghiên cứu trong tương lai gần để tìm ra câu trả lời cụ thể cho vấn đề câu hỏi cơ bản sau:
- Chúng ta có thể mô tả một cách đáng tin cậy quỹ đạo theo chiều dọc của sức khỏe tâm thần và bệnh tật theo thời gian, ví dụ như ở những người trẻ tuổi không?
- Chúng ta có thể sử dụng điểm số exposome (điểm số môi trường) để dự đoán quỹ đạo cá nhân của các rối loạn tâm thần không?
- Làm thế nào để sự tương tác giữa nền tảng di truyền và các yếu tố môi trường xác định những con đường này?
- Các cơ chế phân tử cơ bản điều chỉnh những thay đổi trong biểu hiện gen trong bộ não đang phát triển của con người là gì và những thay đổi này xảy ra như thế nào trong quá trình phát triển sớm sau khi sinh?
- Nền tảng di truyền của các kiểu hình tinh thần xuyên hội chứng trong tâm thần học là gì? Làm thế nào nền tảng di truyền này có liên quan đến (epi) điều hòa di truyền biểu hiện gen trong não người đang phát triển?
- Chúng ta có thể xác định chính xác locus di truyền chịu trách nhiệm cho những thay đổi này không? Chúng ảnh hưởng đến loại tế bào nào của não và khi nào trong quá trình phát triển? Và làm thế nào chúng có liên quan đến việc tiếp xúc với các yếu tố gây căng thẳng từ môi trường?
- Liệu chúng ta có thể thiết lập một tập hợp (kết hợp) các dấu hiệu sinh học (di truyền), môi trường và tâm lý để dự đoán quỹ đạo sức khỏe tâm thần của một người theo thời gian, tốt nhất là trước khi xuất hiện biểu hiện lâm sàng đầu tiên của các triệu chứng và rối loạn chức năng xã hội, để người đó liên quan có thể xác định các điểm đánh dấu này (hoặc đã xác định chúng)? Điều này sẽ cho phép anh ấy hoặc cô ấy đưa ra lựa chọn về cách đối phó với nó và có nên tìm kiếm sự giúp đỡ hay không.
Phán quyết
Một mặt, kiến thức cơ bản thu được sẽ làm tăng hiểu biết cơ bản của chúng ta về sự phát triển của não bộ liên quan đến rối loạn điều hòa các chức năng tinh thần. Ngoài ra, nó sẽ cho phép sinh họcmục tiêuvà để tạo ra các điểm di truyền mang tính thông tin về mặt sinh học và phát triển dự đoán các kiểu hình sức khỏe tâm thần xuyên hội chứng (và những thay đổi trong đó theo thời gian).
Chúng tôi hy vọng rằng điều này báo trước một sự thay đổi mô hình cho tâm thần học, trong đó chúng ta có thể thực sự xác định và đo lường sự tương tác giữa gen và môi trường, và ngày càng hiểu nó một cách toàn diện từ xã hội, tâm lý.TRONGgiải thích các khía cạnh sinh học. Chúng tôi hy vọng rằng điều này sẽ góp phần vào sự hiểu biết về lịch sử cuộc sống cá nhân và sự đau khổ của bệnh nhân cũng như sự kỳ thị của bệnh tâm thần. Chúng tôi cũng hy vọng rằng kiến thức này cuối cùng có thể được sử dụng để phát hiện sớm những người có nguy cơ cao mắc chứng mất bù tâm lý và để dự đoán, phòng ngừa và can thiệp cá nhân hóa trong thực hành tâm thần.
văn học
Arnau-Soler A, Macdonald-Dunlop E, Adams MJ, e.a. Các nghiên cứu về tương tác môi trường trên toàn bộ bộ gen về các triệu chứng trầm cảm và căng thẳng tâm lý xã hội ở ngân hàng sinh học Vương quốc Anh và thế hệ Scotland. Dịch Tâm thần học 2019; 9 giờ 14 phút.
Choi KW, Stein MB, Nishimi KM, e.a. Một cách tiếp cận ngẫu nhiên trên toàn bộ phơi nhiễm và mendelian để xác định các yếu tố có thể thay đổi để ngăn ngừa trầm cảm. Am J Tâm thần học 2020; 177:944-54.
Connelly R, Platt L. Hồ sơ đoàn hệ: Nghiên cứu đoàn hệ thiên niên kỷ Vương quốc Anh (MCS). Int J Epidemiol 2014; 43:1719-25.
Erzin G, Pries LK, van Os J, e.a. Xem xét mối liên quan giữa điểm phơi nhiễm đối với bệnh tâm thần phân liệt và chức năng trong bệnh tâm thần phân liệt, anh chị em và các biện pháp kiểm soát lành mạnh: Kết quả từ nghiên cứu EUGEI. Tâm thần học châu Âu 2021; 64:e25.
Gandal MJ, Haney JR, Parikshak NN, e.a. Bệnh lý thần kinh phân tử được chia sẻ giữa các rối loạn tâm thần lớn song song với sự chồng chéo đa gen. Khoa học 2018; 359:693-7.
Golding J, Pembrey M, Jones R. ALSPAC - Nghiên cứu theo chiều dọc của Avon về Cha mẹ và Con cái. I. Phương pháp nghiên cứu. Paediatr Perinat Epidemiol 2001; 15:74-87.
Guloksuz S, Pries LK, Delespaul P, e.a. Xem xét các tác động độc lập và chung của trách nhiệm di truyền phân tử và phơi nhiễm môi trường trong bệnh tâm thần phân liệt: Kết quả từ nghiên cứu EUGEI. Tâm thần học thế giới 2019; 18:173-82.
Guloksuz S, Rutten BP, Pries L-K, e.a. Sự phức tạp của việc đánh giá sự phơi nhiễm trong tâm thần học: Một minh họa dựa trên dữ liệu về những thách thức và một số đề xuất sửa đổi. Schizophr Bull 2018a; 44:1175-9.
Guloksuz S, van Os J, Rutten BP. Mô hình phơi nhiễm và sự phức tạp của nghiên cứu môi trường trong tâm thần học. JAMA tâm thần học 2018b; 75:985-6.
Higgins-Chen AT, Boks MP, Vinkers CH, e.a. Tâm thần phân liệt và dấu ấn sinh học lão hóa biểu sinh: Tăng tỷ lệ tử vong, giảm nguy cơ ung thư và tác dụng clozapine độc đáo. Tâm thần sinh học 2020; 88:224-35.
Houtepen LC, Vinkers CH, Carrillo-Roa T, e.a. Mức độ methyl hóa DNA trên toàn bộ bộ gen và thay đổi phản ứng căng thẳng cortisol sau chấn thương thời thơ ấu ở người. Nat cộng đồng 2016; 7:10967.
Koopman-Verhoeff M, Jansen P, Boomsma D, và cộng sự Các yếu tố rủi ro đối với các vấn đề sức khỏe tâm thần và các biện pháp can thiệp có thể có trong thời thơ ấu: Nghiên cứu đoàn hệ Hà Lan. Tạp chí Psychiatr 2021; 63:107-10.
Pries L-K, Lage-Castellanos A, Delespaul P, e.a. Ước tính điểm phơi nhiễm cho bệnh tâm thần phân liệt bằng cách sử dụng phương pháp lập mô hình dự đoán trong hai mẫu độc lập: Kết quả từ nghiên cứu EUGEI. Schizophr Bull 2019; 45:960-5.
Rutten BPF, Vermetten E, Vinkers CH, e.a. Các phân tích theo chiều dọc của DNA methylome trong các quân nhân được triển khai xác định các cơ địa nhạy cảm đối với chứng rối loạn căng thẳng sau chấn thương. Tâm thần Mol 2018; 23:1145-56.
Schijven D, Veldink JH, Luykx JJ. Phân tích rối loạn chéo di truyền trong tâm thần học: Từ phương pháp đến tiện ích lâm sàng. Br J Tâm thần học 2020; 216:246-9.
Trouton A, Spinath FM, Plomin R. Nghiên cứu phát triển sớm của các cặp song sinh (TEDS): Một cuộc điều tra di truyền theo chiều dọc, đa biến về các vấn đề về ngôn ngữ, nhận thức và hành vi trong thời thơ ấu. Độ phân giải kép 2002; 5:444-8.
Vinkers CH, Geuze E, van Rooij SJH, và cộng sự Điều trị thành công chứng rối loạn căng thẳng sau sang chấn làm đảo ngược các dấu hiệu methyl hóa DNA. Tâm thần nốt ruồi 2021; 26:1264-71.
Werme J, van der Sluis S, Posthuma D, e.a. Tương tác môi trường gen trên toàn bộ gen trong chứng loạn thần kinh: Một nghiên cứu khám phá trên 25 môi trường. Dịch Tâm thần học 2021; 11:180.